Contributeurs: Wayebi, Emilie, Edwige Berthelot, Vincent Bonhomme

 français   Dernière modification le: 25/04/17 - Crée le: 31/03/17


Set8 et ses fonctions paradoxales dans le cancer

par Wayebi

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Contributeurs : Edwige Berthelot, Emilie, Vincent Bonhomme, Wayebi · Éditeur : Vincent Bonhomme (d · c · b)
Création : 31 mars 2017 · Révision : 25 avril 2017 · Rev0 → Revactuel
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La cellule est l’unité biologique et fonctionnelle fondamentale de tous les êtres vivants. Chaque cellule se développe et meurt de façon programmée, tout en ayant un rôle précis.

C’est une petite entreprise qui dispose de tout ce dont elle a besoin pour se développer, qui a ses propres systèmes de fabrication, de transport, de communication et tout cela contenu dans l'ADN, un support de l'information génétique commun aux organismes.

Dans le cas normal, dès qu’il y a des anomalies, des processus de réparations de l'ADN sont mis en place pour réparer les déficiences. Mais dans d’autres cas, une cellule normale altérée par un certain nombre d'anomalies (qu’on appelle aussi mutations), qui ne sont pas réparées par les processus habituels, devient anormale et, si elle n'est pas détruite, se multiplie pour former une tumeur, c'est le cancer.

Compaction de l'ADN

Compaction de l'ADN en chromatine et chromosomes, grâce aux histones et nucléosomes

L'ADN est organisé sous forme de chromatine pour être compacté au sein de la cellule. La chromatine, avec le nucléosome pour unité de base permet d'enrouler ce fil d'ADN. Les bobines sont des octamères (8 potéines) d’histones (2 copies de H2A, H2B, H3 et H4) [1].

Les histones sont des petites protéines (petites molécules exécutant les fonctions dans les cellules) basiques à pH positif ce qui permet une interaction forte avec l’ADN qui lui est à pH négatif.

Enroulement d'ADN autour des histones/nucléosomes

Cependant, l’ADN doit rester suffisamment lâche pour rester accessible à l’ensemble des machineries moléculaires de transcription, réplication et réparation.

Chaque histone est caractérisée par une extrémité N-terminale non structurée dépassant du nucléosome. Cette extrémité N-terminale est sujette à des modifications qui participent à la régulation de la structure de la chromatine, notamment la méthylation, et sont indispensables pour la régulation de tous les processus biologiques impliquant l’ADN comme matrice.

Le rôle de Set8 dans la compaction de l'ADN et le cancer

La méthylation de la lysine 20 de l’histone H4 est l’une de ces modifications. La protéine Set8 est l’unique enzyme méthyltransférase (ce qui veut dire que c'est une protéine qui transfère un groupement méthyl d'une protéine donneuse à une protéine accepteuse) connue à ce jour pour déposer sur la lysine 20 de l’histone H4 un groupement méthyl, générant ainsi la marque H4K20me1. Cette marque étant présente sur la chromatine active, pourrait donc être associée à la régulation transcriptionnelle des gènes.[2]

Distinguons désormais deux cas : le cas normal et le cas pathologique, éclairant le rôle de Set8 dans le cancer.

a) Cas normal, non pathologique

L’enzyme Set8 à l’origine de cette marque est essentielle au cours du développement des organismes multicellulaires. En effet, les embryons manquant de cette enzyme meurent à un stade précoce , suggérant que Set8 joue un rôle important dans le contrôle de la prolifération cellulaire et le maintien de la stabilité du génome des organismes. [3]

Plusieurs études faites sur cette enzyme notamment par Abbas[4], Beck [5] Tardat [6] et leurs collègues, sur des modèles cellulaires. Ces résultats nous éclairent un peu plus sur le fonctionnement et surtout la dégradation de Set8. De part son rôle, et pour éviter une quelconque dérégulation, la dégradation et la régulation de l'expression de cette protéine est strictement contrôlée le long de la vie cellulaire.

L'inhibition de l’expression de Set8 dans des modèles animaux et cellulaires impacte sur des processus biologiques tels que la prolifération et la régulation cellulaire. Des centaines de gènes impliqués dans ces processus biologiques sont des cibles directes de Set8.

Mécanisme transcription.png.jpg

Set8 peut jouer un rôle positif ou négatif sur ces gènes. Si son expression est augmentée, elle va jouer un rôle de répresseur de la transcription du gène (et parfois, la surexpression de Set8 active l'expression de certains gènes). La transcription est la copie d'une molécule d'ADN en une molécule d'ARN pour ensuite être transformée en protéines. La régulation de la transcription dépend donc entre autre de la régulation de notre protéine.

b) Cas pathologique

Dans d'autres cas dits pathologiques, il arrive que l’enzyme Set8 ne soit pas dégradée ou surexprimée et donc active plus que nécessaire la transcription de certains gènes. Elle peut agir elle-même comme oncogène (gène ou protéine augmentant anormalement la prolifération cellulaire).

Cette enzyme peut aussi, de manière surprenante, inactiver l'expression de certains gènes en rendant inaccessible certaines régions de l'ADN conduisant à une hyperactivité cellulaire et causant ainsi la formation de tumeurs.

Notons que la surexpression de Set8, est un facteur de mauvais pronostic dans de nombreux cancers (rein, myélome, lymphome).

La lutte contre le cancer passe nécessairement par le rééquilibrage du fonctionnement cellulaire. L’inhibition par des composés chimiques de cette enzyme, pourrait déboucher dans un futur proche vers de nouvelles approches thérapeutiques.

Pour aller plus loin

  1. Luger, K., Mader, A.W., Richmond, R.K., Sargent, D.F., and Richmond, T.J. (1997). Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature 18: 251–260.
  2. Karachentsev, D., Sarma, K., Reinberg, D., & Steward, R. (2005). PR-Set7-dependent methylation of histone H4 Lys 20 functions in repression of gene expression and is essential for mitosis. Genes & Development 19(4), 431–435.
  3. Oda, H., Okamoto, I., Murphy, N., Chu, J., Price, S. M., Shen, M. M., Reinberg, D. (2009). Monomethylation of Histone H4-Lysine 20 Is Involved in Chromosome Structure and Stability and Is Essential for Mouse Development. Molecular and Cellular Biology, 29(8), 2278–2295.
  4. Abbas T., Shibata, E., Park, J., Jha, S., Karnani, N., Dutta, A. (2010). CRL4 (Cdt2) regulates cell proliferation and histone gene expression by targeting PR-Set7/Set8 for degradation. Molecular Cell 40(1):9-21.
  5. Beck, D. B., Oda, H., Shen, S. S., Reinberg, D. (2012) PR-Set7 and H4K20me1: at the crossroads of genome integrity, cell cycle, chromosome condensation, and transcription. Genes Dev. 26(4):325-37
  6. Tardat, M., Brustel, J., Kirsh, O., Lefevbre, C., Callanan, M., Sardet, C., Julien E. (2010).The histone H4 Lys 20 methyltransferase PR-Set7 regulates replication origins in mammalian cells. Nature Cell Biology 12(11):1086-93.